Sitter se narodil v holandském městečku Sneek do rodiny soudce a jméno získal po svém dědečkovi, který zastával post senátora a starosty Groningenu. V tomto městě také získal vyšší vzdělání, protože zde studoval fyziku a matematiku na místní univerzitě.
Již během studií se začal zajímat o kosmologii. Záhy začal pracovat s daty, jež získal jiný holandský astronom, Jacobus Cornelius Kapteyn. Při své činnosti se setkal s Davidem Gilem, který byl v té době ředitelem astronomické observatoře v Kapském městě, a ten mu nabídl, aby za ním přijel na dlouhodobou stáž. Sitter nabídku přijal a mezi roky 1897 a 1899 na observatoři prováděl kosmologické analýzy.
Roku 1901 Sitter úspěšně zakončil doktorské studium a získal odpovídající titul. Ve své disertační práci se zaměřil na pozorování jupiterových měsíců heliometrem. Také se věnoval výpočtům vzájemného gravitačního působení měsíců a samotného Jupitera.
O sedm let později se stal profesorem a zároveň vedoucím katedry astronomie na Leidenské univerzitě. Roku 1919 získal funkci ředitele na Leidenské astronomické observatoři a tento post zastával až do své smrti. Další významnou pozici měl v letech 1925 až 1928, kdy byl prezidentem Mezinárodní astronomické unie (IAU).
Jak už bylo řečeno, Sitter se nejvíce věnoval kosmologii. Při formulaci některých teorií spolupracoval s profesorem Ehrenferstem, na jiných se podílel spolu s Albertem Einsteinem. Zřejmě nejvýznamnější práci vydal roku 1932 právě s tímto slavným fyzikem a vyslovili v ní domněnku, že ve vesmíru existuje velké množství hmoty, jež nevydává žádné záření. Její existence je v současnosti všeobecně přijímána a říká se jí „temná hmota“.
V jiné práci, na které se rovněž podílel s Einsteinem a vycházela z jeho teorie relativity, navrhl kosmologický model, který neobsahoval žádnou hmotu a exponenciálně se rozpínal. Dnes se tomuto modelu podle svých tvůrců říká Einstein-de Sitterův nebo jen Sitterův vesmír.
Za své zásluhy na poli vědy získal několik ocenění, například zlatou medaili od Královské astronomické společnosti nebo medaili Jamese Craiga Watsona. Jeho jméno najdeme i na dvou kosmických tělesech. Na Měsíci se po Sitterovi jmenuje kráter v severní polární oblasti a v hlavním pásu planetek se nachází asteroid, nesoucí jméno (1686) De Sitter.
